暨南大学叶文才/张冬梅/张君秋团队发表靶向周细胞治疗肿瘤转移新成果 | Cell Press对话科学家

2026年1月20日，暨南大学药学院叶文才教授、张冬梅研究员、张君秋副研究员团队在Cell Press细胞出版社旗下期刊Cell Reports Medicine上发表了题为“Targeting TCF21-TCF3 heterodimer in tumor-associated pericytes attenuates hematogenous metastasis by restoring pericyte gatekeeper function”的研究论文。该研究率先鉴定出肿瘤周细胞（TPC）特异性高表达的转录因子异源二聚体TCF21–TCF3，揭示了周细胞在分子层面的特征性调控机制，并提出一种具有潜力的靶向周细胞策略，为治疗肿瘤转移提供了新的视角。

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肿瘤远端转移是导致肿瘤患者死亡的主要原因，目前临床上仍缺乏有效的治疗手段。血行转移是肿瘤远端转移的主要途径之一，周细胞作为肿瘤血管系统的重要组成部分，在肿瘤血行转移中发挥关键调控作用。发现周细胞促转移的关键分子机制，并发掘潜在药物新靶点，有望推动靶向周细胞的抗肿瘤候选药物的研发，对实现肿瘤转移的早期防治具有重要的临床意义与应用价值。

研究团队整合单细胞转录组、蛋白质组与ChIP-seq技术开展多组学联合分析，成功鉴定出肿瘤周细胞高表达的转录因子异源二聚体TCF21–TCF3，该分子在转移性肿瘤患者的周细胞中显著高表达。进一步机制研究表明，TCF21–TCF3可通过促进胶原蛋白羟基化，进而加速胶原沉积，促进肿瘤转移进程。

基于上述发现，研究团队运用化学生物学技术并结合生物学验证，解析了TCF21–TCF3二聚体的具体结合模式及其关键相互作用残基。在此基础上，团队进一步通过人工智能辅助药物设计，成功发展了靶向TCF21–TCF3二聚体的多肽抑制剂DT2。该抑制剂能够有效破坏TCF21–TCF3异源二聚体的形成，抑制其转录活性，恢复周细胞的正常功能，逆转血管外胶原沉积，从而发挥抑制肿瘤转移作用。该研究不仅深化了对肿瘤血行转移生物学过程及其调控机制的理解，也为靶向周细胞的抗肿瘤转移治疗提供了新策略，具有重要的学术价值与广阔的转化前景。

作者专访

Cell Press细胞出版社特别邀请本文作者张冬梅研究员进行了专访，请她为大家进一步解读。

CellPress：

本研究主要创新点是什么？

张冬梅教授：

本研究首次发现肿瘤周细胞特异性表达的转录因子二聚体TCF21-TCF3，明确了其作为周细胞靶向抗肿瘤治疗的新颖靶标的潜力。针对这一靶标，本研究成功开发了能够特异性破坏TCF21-TCF3二聚体的多肽抑制剂，为推进基于周细胞的抗肿瘤转移药物开辟了新方向。

CellPress：

本研究对于周细胞靶向抗肿瘤转移的药物设计策略有何启示？

张冬梅教授：

首先，它推动了从“清除周细胞”到“功能重编程周细胞”的理念转变。传统抗血管生成疗法在清除周细胞时，破坏了血管完整性，甚至促进了转移；而本研究通过靶向特异性转录复合物TCF21–TC3，选择性抑制周细胞的促转移功能，同时保留其血管保护作用，实现了对周细胞功能的精准调控。这提示未来针对肿瘤血管基质细胞的药物设计应更注重对病理状态下细胞功能的特异性干预，而非简单清除靶细胞，从而避免代偿性恶性反应。其次，本研究在技术上实现了对“不可成药”靶点的突破。针对传统难以药物干预的转录因子TCF21，我们通过解析其与TCF3的相互作用界面，并借助人工智能辅助设计出能破坏该二聚体形成的多肽抑制剂DT2，这是首个TCF21抑制剂。这一发现证明，通过靶向蛋白-蛋白相互作用界面，转录因子可成为有效药物靶点，同时凸显了AI辅助设计在开发复杂蛋白复合物抑制剂中的高效工具价值。这些发现共同表明未来抗转移药物设计应向功能精准化和干预策略智能化方向发展。

作者介绍

张冬梅

研究员

张冬梅，暨南大学药学院院长，基因药物国家工程中心副主任，广东省药理学会副理事长，国家万人计划领军人才。从事肿瘤药理学研究和新药研究。主持国家重大新药创制专项项目、国自然联合基金重点项目等国家和省部级项目16项。以通讯作者在Gut（2篇）、Nat Metabolism、J Clin Invest（2篇）、J Extracell Vesicles、Nat Commun、Adv Sci（2篇）、Drug Res Update（3篇）、Signal Transduct Target Ther等权威杂志发表SCI论文50余篇，获国家科技进步奖二等奖1项、广东省科技进步奖一等奖3项、广东省丁颖科技奖、广东省三八红旗手标兵、广东省优秀教育工作者等。

叶文才

教授

叶文才，暨南大学教授，生物活性分子与成药性优化全国重点实验室主任。曾获国家杰青、长江学者特聘教授，入选新世纪百千万人才工程国家级人选、英国皇家化学会会士、广东南粤百杰等，并获全国模范教师、全国优秀科技工作者称号。一直从事中药和天然药物活性成分及创新药物研究，以通讯作者在Chem、Nat Metab、Gut、JACS、Angew Chem Int Ed、J Clin Invest、Nat Commun等国际知名杂志发表SCI论文360余篇，论文被引用2.47万次，连续10次入选Elsevier中国高被引学者榜单；获授权国内外发明专利110余项；研发新药多项，其中获一类新药证书1件、新药上市申请1件；获全国创新争先奖、中国药学发展奖、广东丁颖科技奖，以第一完成人获国家科技进步奖二等奖1项、广东省科学技术奖一等奖3项，并获中国产学研合作创新成果一等奖2项、中国专利优秀奖1项，中药和天然药物三萜及其皂苷成分研究与应用成果入选“2017中国十大医学进展”。

张君秋

副研究员

张君秋，暨南大学药学院副研究员。主持4项国家及省部级项目，研究成果分别发表于Cancer Cell, PNAS, Nat Commun, Gut, Engineering等期刊。目前研究聚焦于肿瘤微环境中的多细胞互作网络，旨在系统解析驱动肿瘤恶性演进的核心机制，并以此为基础，精准鉴定具有转化价值的关键靶点，最终推动新型靶向治疗策略的开发。